옵디보주100mg(니볼루맙,유전자재조합)

사용상의 주의사항

1. 다음 환자에는 투여하지 말 것 이 약의 성분에 대해 과민증의 기왕력이 있는 환자 2. 다음 환자에는 신중히 투여할 것 자가 면역 질환이 있거나 만성적 또는 재발성 자가 면역 질환의 기왕력이 있는 환자 3. 약물이상반응 1) 임상시험에서 보고된 이상 사례 <흑색종> 수술이 불가능하거나 전이성인 흑색종 이전 치료 경험이 있는 전이성 흑색종 [임상시험 CHECKMATE-037] 임상시험 CHECKMATE-037은 수술 불가능하거나 전이성 흑색종인 환자 370명에게 2주마다 이 약 3mg/kg을 투여(268명)하거나 연구자가 선택한 화학요법으로서 3주마다 다카르바진 1000mg/㎡ 또는 3주마다 카보플라틴 AUC 6과 파클리탁셀 175mg/㎡의 병용요법을 투여(102명)한, 무작위, 공개 시험이다. 노출 기간의 중간값은 이 약 투여 환자에서는 5.3개월(범위: 1일 ~ 13.8개월 이상)이었고, 화학요법 투여 환자에서는 2개월(범위: 1일 ~ 9.6개월 이상)이었다. 진행 중인 이 임상시험에서 24%의 환자가 6개월 이상 이 약을 투여 받았고 3%의 환자가 1년 이상 이 약을 투여받았다. 임상시험 CHECKMATE-037에서 환자들은 이필리무맙 치료 후, BRAF V600E 변이 양성인 경우는 BRAF 억제제와 이필리무맙 치료 후 질병 진행의 기록이 있었다. 임상시험 CHECKMATE-037에서 9%의 환자가 이상 사례로 이 약의 투여를 중단하였다. 이 약을 투여받은 환자의 26%가 이상 사례로 약물 투여 일정을 지연하였다. 이 약을 투여받은 환자의 41%에서 중대한 이상 사례가 발생하였다. 이 약을 투여받은 환자의 42%에서 3등급 및 4등급 이상 사례가 발생했다. 이 약을 투여받은 환자의 2% 내지 5% 미만에서 가장 자주 보고된 3 및 4등급의 이상 사례는 복통, 저나트륨 혈증, AST 증가 및 리파아제 증가였다. 표 1에 이 약을 투여받은 환자의 10% 이상에서 발생한 이상 사례를 요약하였다. 가장 흔한 이상 사례(최소 20% 이상의 환자에서 보고)는 발진이었다. 표 1. 이 약을 투여받은 환자의 10% 이상에서 발생한 이상 사례 및 화학요법 투여군보다 높은 발생률을 보인 이상 사례[군 간 차이가 5% 이상(모든 등급) 또는 2% 이상(3-4등급)] (임상시험 CHECKMATE-037) 이상 사례 이 약(268명) 화학요법(102명) 모든 등급(%) 3-4등급(%) 모든 등급(%) 3-4등급(%) 피부 및 피하 조직 장애 발진a 21 0.4 7 0 소양증 19 0 3.9 0 호흡기, 흉곽 및 종격 장애 기침 17 0 6 0 감염 및 기생충 감염 상기도 감염b 11 0 2.0 0 전신 장애 및 투여 부위 병태 말초 종창 10 0 5 0 독성등급은 NCI CTCAE v4에 따랐다. a 발진은 반상 구진 발진, 홍반성 발진, 소양성 발진, 모낭성 발진, 반상 발진, 구진 발진, 농포성 발진, 소수포성 발진 및 여드름양 피부염을 포함하는 복합 용어이다. b 상기도 감염은 비염, 인두염 및 비인두염을 포함하는 복합 용어이다. 임상시험 CHECKMATE-037에서 이 약을 투여받은 환자의 10% 미만에서 발생한 기타 임상적으로 중요한 이상 사례는 아래와 같았다. 심장 장애 : 심실성 부정맥 눈 장애 : 홍채 섬모체염 전신 장애 및 투여 부위 병태 : 주입 관련 반응 임상검사 : 아밀라아제 증가, 리파아제 증가 신경계 장애 : 어지러움, 말초 및 감각 신경병증 피부 및 피하 조직 장애 : 탈락 피부염, 다형성 홍반, 백반, 건선 표 2. 이 약을 투여받은 환자의 10% 이상에서 발생한 기저치a보다 악화된 임상검사치 이상과 화학요법 투여군보다 발생률이 높은 임상검사치 이상[군 간 차이가 5% 이상(모든 등급) 또는 2% 이상(3-4등급)] (임상시험 CHECKMATE-037) 임상검사치 이상 이 약 화학요법 모든 등급(%) 3-4등급(%) 모든 등급(%) 3-4등급(%) AST 증가 28 2.4 12 1.0 알칼리 인산 분해 효소 증가 22 2.4 13 1.1 저나트륨 혈증 25 5 18 1.1 ALT 증가 16 1.6 5 0 고칼륨 혈증 15 2.0 6 0 a 각 발생률은 기저치와 적어도 하나 이상의 임상시험 임상검사치가 있는 환자 수를 근거로 한다. 이 약 투여군(범위: 252-256명의 환자) 및 화학요법 투여군(범위: 94-96명의 환자) 이전 치료 경험이 없는 전이성 흑색종 [임상시험 CHECKMATE-066] 임상시험 CHECKMATE-066은 이전에 치료받은 적이 없는 411명의 BRAF V600 야생형의 수술 불가능하거나 전이성 흑색종을 가지고 있는 환자에 매 2주마다 이 약 3mg/kg(206명)을 투여하거나 다카르바진 1000mg/m2을 매 3주마다 투여(205명)한 무작위, 이중 눈가림, 활성 대조약 시험이다. 이 약 투여군의 노출 기간의 중간값은 6.5개월(범위: 1일-16.6개월)이었다. 이 시험에서 47%의 환자가 6개월 이상, 12%의 환자가 1년 이상 이 약을 투여받았다. 이 약의 영구 중단으로 이어진 이상 사례는 7%였고, 일시적 투여중단은 26%였다. 한 종류의 이상 사례 만으로 투여를 중단한 경우는 없었다. 중대한 이상 사례는 이 약을 투여받은 환자의 36%에서 발생하였다. 3등급과 4등급 이상 사례는 이 약을 투여받은 환자의 41%에서 발생하였다. 가장 흔한 3등급과 4등급의 이상 사례는 감마-글루타밀트랜스퍼라제(γ-GT) 증가(3.9%)와 설사(3.4%)로 이 약을 투여받은 환자군의 최소 2%에서 보고되었다. 표 3에 이 약을 투여받고 적어도 10% 이상 발생한 이상 사례를 요약하였다. 가장 흔한 이상 사례(다카르바진군보다 발생률이 높고 적어도 20%이상 보고된)는 피로, 근골격 통증, 발진 및 소양증이었다. 표 3. 이 약을 투여받은 환자의 10% 이상에서 발생한 이상 사례 및 다카르바진 투여군보다 높은 발생률을 보인 이상 사례[군 간 차이가 5% 이상(모든 등급) 또는 2% 이상(3-4등급)] (임상시험 CHECKMATE-066) 이상 사례 이 약(206명) 다카르바진(205명) 모든 등급(%) 3-4등급(%) 모든 등급(%) 3-4등급(%) 전신 장애 및 투여 부위 병태 피로 49 1.9 39 3.4 부종a 12 1.5 4.9 0 근골격 및 결합 조직 장애 근골격 통증b 32 2.9 25 2.4 피부 및 피하 조직 장애 발진c 28 1.5 12 0 소양증 23 0.5 12 0 홍반 10 0 2.9 0 백반증 11 0 0.5 0 감염 및 기생충 감염 상기도 감염d 17 0 6 0 독성등급은 NCI CTCAE v4에 따랐다. a 안와 주위 부종, 안면 부종, 전신 부종, 중력성 부종, 국소 부종, 말초 부종, 폐의 부종과 림프 부종을 포함한다. b 등허리 통증, 골 통증, 근골격성 흉부 통증, 근골격 불편감, 근육통, 경부 통증, 사지 통증, 턱 통증, 척추 통증을 포함한다. c 반상 구진 발진, 홍반성 발진, 소양성 발진, 모낭성 발진, 반상 발진, 구진 발진, 농포성 발진, 소수포성 발진, 피부염, 알레르기성 피부염, 탈락 피부염, 여드름양 피부염, 약물 발진, 피부 반응을 포함한다. d 비염, 바이러스 비염, 인두염 및 비인두염을 포함한다. 임상시험 CHECKMATE-066에서 이 약을 투여받은 환자의 10% 미만에서 발생한 기타 임상적으로 중요한 이상 사례는 아래와 같았다. 신경계 장애: 말초 신경 병증 표 4. 이 약을 투여받은 환자의 10% 이상에서 발생한 기저치a보다 악화된 임상검사치 이상과 다카르바진 투여군보다 발생률이 높은 임상검사치 이상 [군 간 차이가 5% 이상(모든 등급) 또는 2% 이상(3-4등급)] (임상시험 CHECKMATE-066) 임상검사치 이상 이 약 다카르바진 모든 등급(%) 3-4등급(%) 모든 등급(%) 3-4등급(%) ALT 증가 25 3.0 19 0.5 AST 증가 24 3.6 19 0.5 알칼리 인산 분해 효소 증가 21 2.6 14 1.6 빌리루빈 증가 13 3.1 6 0 a각 발생률은 기저치와 적어도 하나 이상의 임상시험 임상검사치가 있는 환자 수를 근거로 한다. 이 약 투여군(범위: 194-197명의 환자) 및 다카르바진 투여군(범위: 186-193명의 환자) [임상시험 CHECKMATE-067] 이 약의 안전성은 이필리무맙과의 병용요법 또는 단독요법 시의 무작위 배정(1:1:1), 이중 눈가림이 적용된 임상시험 CHECKMATE-067에서 이전에 치료 경험이 없는 수술이 불가능하거나 전이성 흑색종 환자 937명을 대상으로 평가되었다. 임상시험에서는 자가 면역 질환이 있거나 시험약 투여일 14일 이내에 코르티코스테로이드(10mg/일 프레드니손 등가량 초과) 또는 다른 면역억제제로 전신 치료가 필요한 상태의 환자, B형 간염/C형 간염 양성이거나 HIV 이력이 있는 환자들은 제외되었다. 무작위 배정된 환자들은 다음과 같이 투여받았다. &#x22c5;이 약 1mg/kg을 60분간 투여한 후 이필리무맙 3mg/kg을 3주 간격으로 4회 정맥투여한 후, 이 약 3mg/kg을 단독요법으로 60분간 2주 간격으로 정맥투여(이 약과 이필리무맙 병용 투여군, 313명), 또는 &#x22c5;이 약 3mg/kg을 60분 간 2주 간격으로 정맥투여(이 약 투여군, 313명), 또는 &#x22c5;이필리무맙 3mg/kg을 3주 간격으로 최대 4회까지 정맥투여(이필리무맙 투여군, 311명) 이 약과 이필리무맙 병용 투여군에서 이 약에 노출 기간의 중간값은 2.8개월(범위: 1일-36.4개월), 이 약 단독 투여군에서 6.6개월(범위: 1일-36.0개월)이었다. 이 약과 이필리무맙 병용 투여군에서 이 약에 6개월 이상 노출된 환자는 39%, 1년 초과로 노출된 환자는 30%였다. 이 약 단독 투여군에서 53%는 6개월 이상, 40%는 1년 초과로 노출되었다. 중대한 이상 사례(74% 및 44%), 영구 중단으로 이어진 이상 사례(47% 및 18%), 또는 투여 지연(58% 및 36%), 3등급 또는 4등급의 이상 사례(72% 및 51%)는 이 약과 이필리무맙 병용 투여군에서 이 약 단독 투여군보다 자주 발생하였다. 이 약과 이필리무맙 병용 투여군과 이 약 단독 투여군에서 가장 흔한(≥10%) 중대한 이상 사례는 각각 설사(13% 및 2.2%), 결장염(10% 및 1.9%) 및 발열(10% 및 1.0%) 이었다. 이 약과 이필리무맙 병용 투여군과 이 약 단독 투여군에서 투여 중단으로 이어진 가장 흔한 이상 사례는 각각 결장염(10% 및 0.6%), 설사(8% 및 2.2%), ALT 증가(4.8% 및 1.0%), AST 증가(4.5% 및 0.6%), 폐렴(1.9% 및 0.3%) 이었다. 이 약과 이필리무맙 병용 투여군의 가장 흔한(≥20 %) 이상 사례는 피로, 설사, 발진, 오심, 발열, 소양증, 근골격 통증, 구토, 식욕 감소, 기침, 두통, 호흡 곤란, 상기도 감염, 관절통, 아미노 전이 효소 증가였다. 이 약 단독 투여군의 가장 흔한(≥20 %) 이상 사례는 피로, 발진, 근골격 통증, 설사, 오심, 기침, 소양증, 상기도 감염, 식욕 감소, 두통, 변비, 관절통, 구토였다. 표 5과 표 6에 임상시험 CHECKMATE-067에서 이 약을 투여한 환자에서 발생한 이상 사례 및 임상검사치 이상을 각각 요약하였다. 표 5. 이 약과 이필리무맙 병용 투여군 또는 이 약 단독 투여군에서 환자의 10% 이상 발생한 이상 사례 및 이…