알림타액상주25밀리그램/밀리리터(페메트렉시드이나트륨염칠수화물)

사용상의 주의사항

1. 다음 경우에는 투여하지 말 것 1) 이 약 또는 부형제 성분에 대해 과민증 환자 2) 황열병(yellow fever) 백신의 동시 접종 2. 경고 및 다음 환자에는 신중히 투여할 것 1) 이 약은 호중구감소증, 혈소판감소증, 빈혈 등에서 입증되듯이 골수기능을 억제할 수 있다. 골수 억제는 일반적으로 용량 제한적인 독성(dose-limiting toxicity)이다. 치료기간 동안 환자에게 골수 억제에 대하여 모니터링해야 하고, 절대 호중구수가 (absolute neutrophil count (ANC))가 1500 cells/mm3이상으로 돌아가고 혈소판 수치가 100,000 cells/mm3이상으로 회복될 때까지 이 약을 투여해서는 안된다. 다음 주기에서, 감량은 이전 주기에 나타난 최저 ANC와 혈소판 수치, 그리고 최대 비혈액학 독성을 바탕으로 한다. 2）3상 중피종 시험에서 엽산과 비타민 B12 를 전투여했을 경우 전반적으로 독성이 감소했고, 호중구감소증, 발열성 호중구감소증, 3/4 등급 호중구 감소증으로 인한 감염과 같은 3/4 등급 혈액학, 비혈액학 독성이 감소했다. 따라서, 치료 관련 독성을 줄이기 위한 예방 조치로서 엽산과 비타민 B12 를 복용하도록 지도해야 한다. 3) 코르티코스테로이드를 전투여하지 않은 환자에서 피부 반응이 보고되었다. 덱사메타손(혹은 그와 동등한)으로 전투여할 경우 피부 반응의 발생과 중증도가 감소될 수 있다. 4) 크레아티닌 클리어런스가 45 mL/min 미만인 환자에 대하여 충분한 환자수로 연구가 되지 않았다. 따라서 크레아티닌 클리어런스가 45 mL/min 미만인 환자에게는 이 약의 사용이 권장되지 않는다. 5) 경증에서 중등도의 신부전 환자(크레아티닌 클리어런스가 45 - 79 mL/min)는 이부프로펜과 같은 비스테로이드성 항염증제(non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs))와 아스피린(매일 1.3g 이상) 투여를 이 약의 투여 2일 전부터 투여 후 2일 동안 피해야 한다. 경증에서 중등도의 신부전 환자는, 이 약을 투여하기 최소한 5일 전부터 투여 후 최소한 2일 동안은 반감기가 긴 NSAIDs의 투여를 중단해야 한다. 6) 페메트렉시드 단독 요법 또는 다른 화학 요법 제제와 함께 사용시 급성 신부전을 포함하여, 중증의 신장애 발생이 보고되었다. 이러한 증상이 발생한 환자는 대부분 이전에 탈수 또는 기존에 존재하는 고혈압 또는 당뇨병 등 신장애 발생에 대한 위험 요인을 갖고 있었다. 신성 요붕증과 세뇨관 괴사는 페메트렉시드 단독 요법 또는 다른 화학 요법 제제와 사용 시 시판 후 설정에서도 보고되었다. 이러한 반응 대부분은 페메트렉시드 투여 중단 후 해결되었다. 이 약을 투여 받는 환자에 대해 급성 세뇨관 괴사, 신장 기능 저하 및 신성 요붕증의 징후 및 증상(예 : 고나트륨 혈증)을 정기적으로 모니터링 해야 한다. 7) 흉막 삼출이나 또는 복수와 같은 3차 공간 체액(third space fluid)이 이 약에 미치는 영향에 대해 완전히 밝혀지지 않았다. 안정된 3차 공간 체액 저류가 있는 31명의 고형암 환자를 대상으로 한 페메트렉시드의 제 2상 시험에서 3차 공간의 체액 저류가 없는 환자와 비교할 때 이 약의 용량-정상화 혈장 농도 또는 청소율에서 차이가 없는 것으로 나타났다. 따라서 이 약 투여 전에 3차 공간 체액을 배액하는 것을 고려해야 하지만, 필수적은 아니다. 8) 시스플라틴과 병용 투여로 인해 위장관계 독성이 나타나 심각한 탈수가 관찰되었다. 따라서 치료 전 및/혹은 치료 후 적당한 항구토 치료와 적절한 수분 공급을 실시해야한다. 9) 심근 경색과 뇌혈관 증상을 포함한 심각한 심혈관계 증상이 이 약 임상시험 기간 동안 드물게 보고되었으며, 주로 다른 세포 독성 제제와 병용투여하였을 때 나타났다. 이러한 증상이 관찰된 환자는 대부분 이전에 이미 심혈관계 위험 요인을 갖고 있었다. 10) 암 환자는 면역 억제 상태가 되기 쉽다. 따라서 약독화 생균 백신(황열병 제외)을 동시에 사용하는 것은 권장되지 않는다. 11) 이 약은 유전적 손상을 입힐 수 있다. 성적으로 성숙한 남성은 치료 기간과 치료 후 6개월까지 아이를 만들지 않도록 권장된다. 피임 조치 혹은 절제가 권장된다. 이 약의 치료는 비가역적 불임을 유발할 수 있으므로 남성은 치료를 시작하기 전 정자 저장에 대한 상담을 구하도록 권장된다. 가임 여성은 이 약을 투여하기 전에 임신 진단 검사를 통해 임신 여부를 확인한다. 가임 여성은 이 약 치료 기간과 치료 종료 후 6개월 까지의 기간 동안 효과적으로 피임해야 한다. 12) 페메트렉시드 치료 전, 치료 동안 또는 치료 후에 방사선 치료를 받은 환자에서 방사선 폐렴(radiation pneumonitis)의 증례들이 보고되었다. 이러한 환자들에게 특별히 주의를 기울여야 하며 다른 방사선 민감 제제들을 이용할 때 주의를 기울여야 한다. 수 주 또는 몇 년 전에 방사선 요법을 받은 적이 있는 환자에서 방사선 리콜(radiation recall)이 보고되었다. 3. 이상 반응 <흉막 중피종> 아래 표는 시스플라틴과 이 약을 투여하도록 무작위 배정된 중피종 환자 168명과 시스플라틴 단독 요법을 받도록 무작위 배정된 중피종 환자 163명 중 5% 초과에서 보고된 이상 반응의 빈도와 중증도를 나타낸 것이다. 두 군 모두, 이전에 화학 요법을 받은 적이 없는 환자들이었고 엽산과 비타민 B12를 충분히 공급하였다. 기관조직 분류 빈도 이상 반응* Pemetrexed/cisplatin (N=168) Cisplatin (N=163) 모든 등급의 독성(%) Grade 3-4의 독성(%) 모든 등급의 독성(%) Grade 3-4의 독성(%) 혈액 및 림프계 이상 매우 흔함 호중구/과립구 감소 56.0 23.2 13.5 3.1 백혈구 감소 53.0 14.9 16.6 0.6 헤모글로빈 감소 26.2 4.2 10.4 0.0 혈소판 감소 23.2 5.4 8.6 0.0 눈의 이상 흔함 결막염 5.4 0.0 0.6 0.0 위장관계 이상 매우 흔함 오심 82.1 11.9 76.7 5.5 구토 56.5 10.7 49.7 4.3 구내염/인두염 23.2 3.0 6.1 0.0 식욕부진 20.2 1.2 14.1 0.6 설사 16.7 3.6 8.0 0.0 변비 11.9 0.6 7.4 0.6 흔함 소화 불량 5.4 0.6 0.6 0.0 전신 이상 매우 흔함 피로 47.6 10.1 42.3 9.2 대사 및 영양 이상 흔함 탈수 6.5 4.2 0.6 0.6 신경계 이상 매우 흔함 감각 신경장애 10.1 0.0 9.8 0.6 흔함 미각 장애 7.7 0.0*** 6.1 0.0*** 신장 및 뇨 이상 매우 흔함 크레아티닌 상승 10.7 0.6 9.8 1.2 크레아티닌 클리어런스 감소** 16.1 0.6 17.8 1.8 피부 및 피하 조직 이상 매우 흔함 발진 16.1 0.6 4.9 0.0 탈모 11.3 0.0*** 5.5 0.0*** * 각 독성 등급은 National Cancer Institute CTC version 2를 참고함 (‘크레아티닌 클리어런스 감소’ 라는 용어는 제외) ** 이 용어는 ‘신장/비뇨생식기 기타’에서 나온 용어임. *** National Cancer Institute CTC v2.0에 따르면, 미각 장애 및 탈모는 1 또는 2등급으로만 보고되어야 한다. ‘매우 흔함’은 10 % 이상; ‘흔함’은 1 % 이상, 10 % 미만으로 정의됨. 이 표에서는 이 약 및 시스플라틴과 관련이 있을 것으로 생각되는 모든 증상의 포함 기준을 5%로 하였다. 무작위 배정되어 시스플라틴과 이 약을 투여받은 환자의 1 % 이상, 5 % 이하 (흔한 이상반응) 에서 보고된 임상적으로 관련있는 CTC 독성으로는 AST, ALT, GGT 의 증가, 감염, 발열, 발열성 호중구감소증, 신부전, 흉통, 담마진이 있다. 무작위 배정되어 시스플라틴과 이 약을 투여받은 환자의 1 % 미만(흔하지 않은 이상반응)에서 보고된 임상적으로 관련있는 CTC 독성으로는 부정맥과 운동 신경 장애가 있다. <이전 화학요법 실시 후, 국소 진행성 혹은 전이성 비소세포폐암> 아래 표는 무작위 배정되어 이 약 단독 제제와 엽산 및 비타민 B12 보충제를 투여 받은 환자 265명과 무작위 배정되어 도세탁셀 단독 요법으로 치료한 환자 276명의 5% 초과에서 보고된 이상 반응의 빈도와 중증도를 나타낸 것이다. 모든 환자는 국소 진행성 혹은 전이성 비소세포폐암으로 진단되었고 이전에 화학 요법을 받은 적이 있다. 기관조직 분류 빈도 이상 반응* Pemetrexed (N=265) Docetaxel (N=276) 모든 등급의 독성(%) Grade 3-4의 독성 (%) 모든 등급의 독성(%) Grade 3-4의 독성 (%) 혈액 및 림프계 이상 매우 흔함 헤모글로빈 감소 19.2 4.2 22.1 4.3 백혈구 감소 12.1 4.2 34.1 27.2 호중구/과립구 감소 10.9 5.3 45.3 40.2 흔함 혈소판 감소 8.3 1.9 1.1 0.4 위장관계 이상 매우 흔함 오심 30.9 2.6 16.7 1.8 식욕 부진 21.9 1.9 23.9 2.5 구토 16.2 1.5 12.0 1.1 구내염/인두염 14.7 1.1 17.4 1.1 설사 12.8 0.4 24.3 2.5 흔함 변비 5.7 0.0 4.0 0.0 전신 이상 매우 흔함 피로 34.0 5.3 35.9 5.4 흔함 발열 8.3 0.0 7.6 0.0 간담관계 이상 흔함 SGPT(ALT) 상승 7.9 1.9 1.4 0.0 SGOT(AST) 상승 6.8 1.1 0.7 0.0 피부 및 피하 조직 이상 매우 흔함 발진/표피탈락 14.0 0.0 6.2 0.0 흔함 소양증 탈모 6.8 6.4 0.4 0.4** 1.8 37.7 0.0 2.2** * 각 독성 등급은 National Cancer Institute CTC version 2를 참고함. **National Cancer Institute CTC v2.0에 따르면, 탈모는 1 또는 2등급으로만 보고되어야 한다. ‘매우 흔함’은 10 % 이상; ‘흔함’은 1% 이상, 10% 미만으로 정의됨. 이 표에서는 이 약과 관련이 있을 것으로 생각되는 모든 증상의 포함 기준을 5%로 하였다. 이 약군에 무작위 배정된 환자의 1% 이상, 5% 이하 (흔한 이상반응)에서 보고된 임상적으로 관련있는 CTC 독성으로는 감각 신경 장애, 운동 신경 장애, 복통, 크레아티닌 증가, 발열성 호중구감소증, 호중구감소증을 동반하지 않은 감염, 알러지 반응/과민 반응, 다형 홍반이 있다. 이 약군에 무작위 배정된 환자의 1% 미만(흔하지 않은 이상반응)에서 보고된 임상적으로 관련있는 CTC 독성으로는 심실상(supraventricular) 부정맥이 있다. 임상적으로 관련있는 3, 4 등급의 실험실적 독성은, 3개의 이 약 단독 투여군 시험(n = 1…