유록사반정20밀리그램(리바록사반)

사용상의 주의사항

1. 경고 1) 다른 항응고제와 마찬가지로, 이 약을 복용하는 환자에서 출혈의 징후에 대해 주의깊게 관찰해야 한다. 이 약은 출혈 위험이 증가된 경우 주의하여 투여한다. 2) 중증의 출혈이 나타나는 경우 이 약의 투여를 중단한다(‘10. 과량투여시의 처치’항 참고). 이 약의 치료시 정기적인 노출의 모니터링이 필요하지는 않다. 그러나, 예외적인 경우 이 약의 노출정보가 임상적 결정(예, 과량투여 및 응급수술)에 도움이 되는 경우 anti-Factor Xa 정량 분석이 유용할 수 있다. 2. 다음 환자에는 투여하지 말 것. 1) 이 약의 주성분 또는 구성성분에 과민반응이 있는 환자 2) 임상적으로 유의한 출혈 환자(예, 두개내 출혈, 위장관 출혈) 3) 혈액응고장애와 관련한 간질환 환자와 Child Pugh B 및 C 등의 임상적으로 의미있는 출혈 위험성과 관련된 간질환 환자 4) 임부 및 수유부 5) 이 약은 유당을 함유하고 있으므로, 갈락토오스 불내성, Lapp 유당분해효소 결핍증 또는 포도당-갈락토오스 흡수장애 등의 유전적인 문제가 있는 환자에게는 투여하면 안 된다. 6) 다음과 같은 질환으로 인하여 출혈 위험성이 증가된 환자 ① 최근의 위장관 궤양 병력 ② 최근의 두개내 또는 뇌내 출혈 병력 ③ 척수내 또는 뇌내 혈관이상 ④ 최근의 뇌, 척수 또는 안과 수술 병력 ⑤ 최근의 뇌 또는 척수 손상 ⑥ 식도정맥류가 있거나 의심되는 경우 ⑦ 동정맥기형(arteriovenous malformations) ⑧ 혈관성 동맥류(vascular aneurysms) ⑨ 출혈 위험이 높은 악성 종양(neoplasm)이 있는 환자 7) 다른 항응고제의 병용치료: 비분획 헤파린(Unfractionated Heparin, UFH), 저분자량 헤파린(enoxaparin, dalteparin 등), 헤파린 유도체(fondaparinux 등), 경구용 항응고제(warfarin, apixaban, dabigatran 등) 등의 다른 항응고제와 병용치료 하는 경우. 단, 이 약과 서로 전환하는 경우 비분획 헤파린(UFH)을 개방 중심 정맥 또는 동맥 카테터(patent central venous or arterial catheter)를 유지하기 위해 투여하는 경우 제외함 8) 아졸계 항진균제의 병용치료: 케토코나졸, 이트라코나졸, 보리코나졸, 포사코나졸의 경구 또는 주사제를 투여 중인 환자. 단, 플루코나졸의 경우 병용투여 시 리바록사반의 노출에 미치는 영향이 덜 하므로 주의해서 투여 9) 급성관상동맥증후군 치료시 뇌졸중 또는 일과성허혈성 발작의 병력이 있는 환자에서의 항혈소판제와의 병용 3. 다음 환자에는 신중하게 투여할 것 1) 신장애 환자(크레아티닌 청소율 15-49 mL/min)에서 P-gp 억제 및 경증~중등도의 CYP3A4 억제효과가 있는 약물을 병용투여할 경우 이 약의 혈중 농도 상승으로 인하여 출혈 위험성이 증가되므로 주의하여 투여하며, 이 약 투여시의 임상적 유익성이 출혈에 대한 위험성을 상회하는 경우에만 투여하도록 한다. 2) 다른 항응고제와 마찬가지로 다음과 같은 질환으로 인하여 출혈 위험성이 증가된 환자 ① 선천적 또는 후천적 출혈성 질환 ② 잘 조절되지 않는 중증의 동맥성 고혈압 ③ 활동 궤양성 위장관 질환 ④ 혈관성 망막병증 ⑤ 기관지확장증이나 폐출혈 병력 3) 악성 질환 환자는 출혈과 혈전증의 위험이 동시에 높아질 수 있다. 항혈전 치료의 개별적인 이익은 종양 위치, 항 종양 요법 및 질병 단계에 따라 활동성 암 환자의 출혈 위험과 비교되어야 한다. 특히 위장관 또는 비뇨생식기에 위치한 종양은 리바록사반 치료 중의 출혈 위험 증가와 관련이 있다. 4) 비스테로이드성소염진통제(NSAIDs), 혈소판 응집 억제제, 다른 항응고제 또는 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI) 및 세로토닌 노르에피네프린 재흡수 억제제(SNRIs)와 같이 지혈 작용에 영향을 주는 약물을 병용투여하는 환자 5) 항혈소판제와 이 약을 병용투여하고 있는 환자에서의 비스테로이드성소염진통제(NSAIDs) 투여는 출혈 위험성이 증가되므로 주의해야하며, 이 약 투여시의 임상적 유익성이 출혈에 대한 위험성을 상회하는 경우에만 투여한다. 4. 이상반응 1) 이 약에 대한 안전성은 아래 표와 같이 53, 103명의 환자가 포함된 13개의 3상 임상을 통해 평가되었다. 전체 리바록사반 3상 임상에서의 환자수, 1일 투여용량, 최대 투여 기간은 아래와 같다. 적응증 환자수* 1일 투여용량 최대투여 기간 슬관절 또는 고관절 치환술을 받은 성인 환자의 정맥혈전색전증 예방 6,097명 10 mg 39 일 의학적으로 아픈 환자에서의 정맥혈전색전증의 예방 3,997명 10 mg 39 일 심재성 정맥혈전증 또는 폐색전증의 치료 및 재발 위험 감소 6,790명 1 21일째: 30 mg 22일째부터: 20 mg 최소 6개월 투여 후: 10 mg 또는 20 mg 21 개월 비판막성 심방세동 환자에서 뇌졸중 및 전신 색전증의 위험 감소 7,750명 20 mg 41 개월 급성관상동맥증후군(ACS)을 경험한 환자 에서 죽상동맥혈전성 사건의 발생률 감소 10,225명 5 mg 또는 10 mg 아스피린 과의 병용 혹은 아스피린 및 클로피도그렐 또는 티클로피 딘과 병용 투여 31 개월 관상 동맥 질환(CAD) 또는 말초 동맥 질환 (PAD) 환자에서 아스피린과 병용 시 죽상동맥혈전성 사건의 위험 감소 18,244명 아스피린 100mg과 5mg의 병용 또는 10mg 단독 투여 47 개월 * 적어도 한번 이상 리바록사반을 투여받은 환자 2) 이 약은 그 약리학적인 작용기전으로 인하여 출혈 후 빈혈을 초래할 수 있는 모든 조직과 장기에서의 잠재출혈이나 현성출혈의 위험성 증가와 관련이 있을 수 있다. 출혈위험은 특정 환자군, 즉, 조절되지 않은 심한 동맥성 고혈압 및/또는 지혈에 영향을 미치는 병용투여 중인 환자군에서 증가할 것이다. 그 징후, 증상 및 정도(치명적인 결과를 포함)는 출혈 및/또는 빈혈이 발생하는 위치와 정도에 따라 다르다. 출혈성 합병증은 허약함, 창백함, 어지러움, 두통 또는 설명되지 않는 부종, 호흡곤란 그리고 설명되지 않는 쇼크로 나타날 수 있다. 빈혈의 결과로써 때때로 흉통 또는 협심증과 같은 심장허혈성 증상이 관찰되었다. 관류 저하로 인한 구획증후군, 신부전과 같은 중증의 출혈 이후 이차적으로 나타나는 것으로 알려진 합병증이 보고되었다. 그러므로 항응고제를 투여받은 환자에서 환자의 상태를 평가할 때 출혈 가능성이 고려되어야 한다. 3) 이 약과 관련하여 보고된 이상반응은 아래 표에 요약되어 있다. 각각의 빈도 내에서, 이상반응은 중증도가 감소되는 순으로 나타내진다. 빈도는 "매우 흔하게(≥1/10), 흔하게(≥ 1/100 이고 <1/10), 흔하지 않게(≥ 1/1,000 이고 < 1/100), 드물게(≥ 1/10,000 이고 < 1/1,000)"으로 정의된다. 표1. 3상 임상연구에서 보고된 이 약과 관련된 이상반응 분류 흔함 흔하지 않음 드묾 혈액 및 림프계 빈혈(임상검사치 포함) 혈소판증가증(혈소판 수 증가 포함)A 심장계 빈맥 안구 안구 출혈(결막 출혈 포함) 위장관계 치은출혈 위장관계 출혈 (직장출혈 포함) 위장통, 복통, 소화불량, 구역, 변비A ,설사, 구토A 구강 건조 일반적인 증상 및 투여부위 발열A 말초 부종 전신적인 힘과 에너지 감소 (피로, 무력증 포함) 불편감 (권태감 포함) 국소 부종A 간담도계 간장애 황달 면역계 알레르기성 반응 알레르기성 피부염 손상, 중독 및 치료합병증 치료 후 출혈 (수술 후 빈혈, 상처부위 출혈 포함) 타박상 상처부위 분비물A 혈관 가성동맥류C 실험실적 검사치 트랜스아미나제 증가 혈중 빌리루빈 증가, 알칼리성 포스파타제 증가A LDH 증가A 리파아제 증가A 아밀라제 증가A 전이효소(GGT) 증가A 빌리루빈 포합체 증가 (ALT 증가 여부에 관계없이) 근골격계 및 결합조직 사지 통증A 출혈성 관절증 근육출혈 신경계 어지러움, 두통 뇌 및 두개 내 출혈, 실신 신장 및 비뇨기계 비뇨생식기계 출혈 (혈뇨, 월경과다B 포함) 신장애(혈중 크레아티닌 증가, 혈중 요소 증가 포함)A 호흡계 비출혈 객혈 피부 및 피하조직 가려움 (흔하지 않게 전신성 소양증 포함) 발진 반상출혈 피부 및 피하 출혈 두드러기 혈관계 저혈압 혈종 A: 하지의 주요 정형외과 수술 후의 정맥혈전색전증 예방에 관찰됨 B: 55세 미만 여성의 심부정맥혈전색전증 및 폐색전증의 치료와 재발 위험 감소에서 매우 흔하게 관찰됨. C: 경피중재술 이후의 급성관상동맥증후군의 예방 요법 시 흔하지 않게 관찰됨. 4) 국외 시판후 조사 다음 이상반응들이 이 약의 투여와 관련 되어 보고되었다. 면역계 : 혈관부종 및 알러지성 부종, 아나필락시스 쇼크를 포함한 아나필락시스 반응 간담도계 : 담즙정체, 간염(간세포손상 포함) 혈액 및 림프계 : 혈소판감소증, 무과립구증 피부 및 피하조직 : 스티븐스-존슨증후군/독성표피괴사용해, 호산구증 및 전신증상을 동반한 약물반응(DRESS) 호흡기, 흉곽 및 종격 장애: 호산구성폐렴 신장 및 요로 장애 : 항응고제 관련 신장 병증 5) 국내 시판 후 조사 결과 ① 국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 3,007명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 3.43%(103/3,007명, 총 126건)로 보고되었다. 이 중 중대한 이상사례의 발현율은 0.20%(6/3,007명, 10건)로 빈혈 0.07%(2/3,007명, 2건), 관절통, 발열, 상세불명의출혈, 수술후혈종, 심근경색증, 출혈성십이지장궤양, 혈변, 흑색변 각 0.03%(1/3,007명, 1건)로 보고되었다. 이 약과 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 이상사례는 0.13%(4/3,007명, 총 7건)로 발열, 빈혈, 상세불명의출혈, 수술후혈종, 출혈성십이지장궤양, 혈변, 흑색변 각 0.03%(1/3,007명, 1건)이 보고되었다. 예상하지 못한 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 0.57%(17/3,007명, 총 18건)로 보고되었으며, 심부정맥혈전증 0.13%(4/3,007명, 4건), 관절탈구, 관절통, 녹농균상처감염, 비인두염, 심근경색증, 심근병증, 심장효소증가, 얼굴홍조, 울혈성심부전, 요로감염, 위막성대장염, 천식, 폐부종, 흉막삼출 각 0.03%(1/3,007명, 1건)로 조사되었다. 이 중, 이 약과 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 이상사례 발현율은 0.07%(2/3,007명, 총 2건)로 심부정맥혈전증, 얼굴홍조 각 0.03%(1/3,007명, 1건)가 보고되었다. ② 재심사 이상사례 분석평가 결과 이 약에 대한 국내 재심사 이상사례 및 자발적 부작용 보고자료를 국내 시판 허가된 모든 의약품을 대상으로 보고된 이상사례 보고자료와 재심사 종료시점에서 통합평가한 결과, 다른 모든 의약품에서 보고된 이상사례에 비해 이 약에서 통계적으로 유의하게 많이 보고된 이상사례 중 새로 확인된 것들은 다음과 같다. 다만, 이 결과가 해당성분과 다음의 이상사례간에 인과관계가 입증된 것을 의미하는 것은 아니다. &#x2981; 대사 및 영양계: 당뇨병 &#x2981; 심장계: 심방세동, 심부전, 심장정지 &#x2981; 혈관계: 뇌경색 &#x2981; 호흡기계: 가래질환, 천식, 후두염 &#x2981; 소화기계: 연하곤란, 장운동장애 &#x2981; 근골격계: 골절, 관절염, 관절병증, 횡문근융해 &#x2981; 비뇨생식기계: 요로감염, 배뇨질환, 신결석, 방광암종, 전립선과형성 &#x2981; 전신 및 투여 부위 이상: 독감유사증후, 약물과민반응, 스티븐스-존슨증후군 ③ 국내 역학연구 결과에서 이 약을 복용한 여성환자에서 중증자궁출혈 위험 증가가 관찰되었으며, 50세 미만 여성에서 그 위험이 증가되었다. 5. 일반적 주의 1) 건강한 지원자와 비교할 때 중증의 신장애…