키스칼리정200밀리그램(리보시클립숙신산염)

사용상의 주의사항

1. 경고 1) 간질성폐질환/폐렴 중증, 생명을 위협하거나, 치명적인 간질성 폐질환(Interstitial Lung Disease, ILD) 및/또는 폐렴이 이 약 혹은 다른 CDK4/6억제제를 복용하는 환자에게서 발생할 수도 있다. 조기 유방암 환자를 대상으로 한 3상 임상시험에서 이 약 + 아로마타제 억제제군 중 간질성폐질환/폐렴(1-2 등급)이 나타난 경우는 1.5%였다. 간질성 폐질환은 이 약 + 아로마타제 억제제군에서 1명(1등급), 아로마타제 억제제 단독군에서는 발생하지 않았다. 폐렴(모든 등급, 0.6% 및 0.4%)은 이 약 + 아로마타제 억제제군 및 아로마타제 억제제 단독군에서 보고되었으며, 아로마타제 억제제 단독군에서 2건의 3등급 폐렴이 보고되었다. 이 약 + 아로마타제 억제제군에서는 3등급의 폐렴이 보고되지 않았다. 진행성 또는 전이성 유방암 환자를 대상으로 한 3상 임상시험에서 이 약을 투여받은 환자군 중 간질성폐질환/폐렴이 나타난 경우는 모든 등급 1.1%, 3등급 또는 4등급 0.3%이었고 0.1%는 치명적이었다. 시판 후 조사에서 간질성폐질환/폐렴의 사례가 관찰되었으며, 사망사례가 보고되었다. 폐렴은 이 약 투여군과 위약 투여군에서 각각 모든 등급 0.6%, 0.4%으로 보고되었으며 3등급, 또는 4등급의 폐렴은 두 군 모두 없었다. 간질성 폐질환/폐렴의 중증도에 따라 [표5]에 기술된 대로 치료 중단, 용량 감량 및 영구 중단 등이 필요할 수 있다. 저산소증, 기침, 호흡곤란 등 간질성폐질환/폐렴을 시사하는 폐증상이 환자에게 나타나는지 모니터링 한다. 2) QT 간격 연장 이 약은 QT 간격을 농도 의존적으로 연장시키는 것으로 나타났다. 다음의 질환을 가진 자를 포함하여, QT 연장이 있거나 QT 연장이 발생할 유의미한 위험성을 가진 환자에게는 이 약의 사용을 피해야 한다. &#x2022; QT연장 증후군 &#x2022; 조절되지 않거나 유의한 심장 질환(최근 발생한 심근 경색, 울혈성 심부전, 불안정 협심증 및 서맥성 부정맥을 포함) &#x2022; 전해질 이상 QT 간격을 연장시키는 약 및/또는 QTc 간격의 연장을 야기할 수도 있는 강력한 CYP3A 저해제와 병용투여해서는 안 된다. 3상 임상시험(NATALEE)에서 이 약 400 mg과 아로마타제 억제제를 병용한 조기 유방암 환자의 ECG를 평가하였을 때, 3명(0.1%)에서 500 ms를 초과하는 post baseline QTcF 값을 보였고, 19명(0.8%)은 베이스라인에 비해 60 ms가 넘는 QTcF 간격 증가를 보였다. Torsades de Pointes 증례는 보고된 바 없다. 진행성 또는 전이성 유방암 환자에게 이 약 600 mg과 아로마타제 억제제 또는 풀베스트란트를 병용투여한 3상 임상시험(MONALEESA-2, MONALEESA-7 및 MONALEESA-3)에서, 15명(1.4%)이 500 ms를 초과하는 post-baseline QTcF 값을 보였고, 61명(5.8%)은 베이스라인에 비해 60 ms가 넘는 QTcF 간격 증가를 보였다. Torsades de Pointes 증례는 보고된 바 없다. 임상시험 MONALEESA-2에서, 이 약과 레트로졸을 병용투약한 환자 중 1명(0.3%)에게서 갑작스런 사망이 발생했고 3등급 저칼륨혈증 및 2등급 QT 연장을 동반하였다. 임상시험 MONALEESA-3 또는 MONALEESA-7에서 갑작스런 사망 증례는 보고된 바 없다. 치료 시작 전 ECG를 평가해야 한다. QTcF 값이 450 ms 미만인 환자에게만 이 약의 치료를 시작해야 한다. 첫 번째 주기의 약 14일 째와 임상적으로 요구되는 경우 ECG를 반복한다. 치료 시작 전, 첫 6주기의 시작시점 및 임상적으로 요구되는 경우, 조기 유방암 및 진행성 또는 전이성 유방암 환자의 치료 시작 전에 혈청 전해질(칼륨, 칼슘, 인산, 마그네슘 포함)을 모니터링 한다. 이 약의 치료를 시작하기 전에 전해질 이상을 교정한다. 조기 유방암 및 진행성 또는 전이성 유방암 환자의 치료 중 관찰된 QT 연장에 근거하여 이 약은 [표4]에 기술된 대로 일시중단, 감량 또는 투여 중단이 필요할 수 있다. 3) 타목시펜 병용투여 시 QT 연장의 증가 이 약과 타목시펜과의 병용투여는 승인되지 않았다. 임상시험 MONALEESA-7에서, 베이스라인보다 증가된 QTcF의 평균값은 타목시펜 + 위약군이 비스테로이드성 아로마타제 억제제(NSAI) + 위약군 보다 > 10 ms 만큼 높았다. 위약군에서, 베이스라인보다 60 ms 초과하여 증가한 경우는 타목시펜을 투여받은 환자 90명 중 6명(6.7%)에서 나타났으며, NSAI를 투여받은 환자에서는 나타나지 않았다. QTcF 간격이 베이스라인으로부터 60 ms 초과하여 증가한 경우는 이 약+타목시펜 투여군 87명 중 14명(16.1%)에서 나타났으며 이 약 + NSAI 투여군 245명 중 18명(7.3%)에게서 나타났다. 4) 간담도 독성 조기 유방암 및 진행성 또는 전이성 유방암 환자를 대상으로 한 3상 임상시험에서 아미노 전이 효소의 증가가 관찰되었다. 조기 유방암 환자에서 3 또는 4등급의 ALT(7.6 % vs 0.7%)와 AST(4.7% vs 0.5%) 증가가 각각 이 약 + 아로마타제 억제제군 및 아로마타제 억제제 단독군에서 관찰되었다. 이 약 + 아로마타제 억제제군에서 4등급의 ALT 증가(1.5%)와 AST 증가(0.8%)가 보고되었으며, 아로마타제 억제제 단독군에서는 4등급의 AST 증가가 보고되지 않았다. 아로마타제 억제제 단독군에서 4등급의 ALT 증가가 1건(<0.1%) 보고되었다. 3상 임상시험에서 80.9%(204명 중 165명)의 환자에서 3 또는 4등급 ALT 또는 AST 증가가 치료 시작 후 첫 6개월 이내에 발생하였다. 대부분의 ALT 및 AST 증가는 빌리루빈 증가를 동반하지 않았다. 3 또는 4등급의 ALT/AST 증가를 경험한 환자에게서 증상이 나타나는데 걸린 시간의 중앙값은 이 약 + 아로마타제 억제제군에서 2.8 개월이었다. 증상 완화(정상화 또는 2등급 이하)에 걸린 시간의 중앙값은 이 약 + 아로마타제 억제제군에서 0.7 개월이었다. 정상 알칼리 인산 분해 효소를 가지는 경우에서, ALT 또는 AST > 3 ULN 및 총 빌리루빈 값> 2 ULN 의 동반 상승은 이 약 + 아로마타제 억제제군에서 8명의 환자에서 나타났다. (6명의 환자에서 이 약 중단 후 65일에서 303일 이내에 ALT 또는 AST 수치가 정상으로 회복되었다.) 진행성 또는 전이성 유방암 환자 대상 임상시험(MONALEESA-2, MONALEESA-7, MONALEESA-3)에서 아미노전이효소의 증가가 관찰되었다. 연구 전반적으로, 3 또는 4등급의 ALT(11.2% vs 1.7%)와 AST(7.8% vs 2.1%) 증가가 이 약과 위약에서 각각 관찰되었다. 3등급 이상의 ALT/AST 증가를 보이는 환자에서, 이 약과 아로마타제 억제제 또는 풀베스트란트를 병용 투여한 환자군에서 증상이 나타나는데 걸린 시간의 중앙값은 92일이었다. 2등급 이하로 완화되는데 걸린 시간의 중앙값은 이 약과 아로마타제 억제제 또는 풀베스트란트를 병용 투여한 환자군에서 21일이었다. 임상시험 MONALEESA-2와 MONALEESA-3에서, 담즙 정체의 증상이 없고 정상 알칼리인산분해효소를 가지는 경우에서 ‘ALT/or AST >3 ULN’과 ‘총 빌리루빈>2 ULN’의 동반 상승은 6명(1%)의 환자에게서 나타났으며 모든 환자는 이 약의 투여 중단 후 회복되었다. MONALEESA-7 연구에서는 일어나지 않았다. 조기유방암 및 진행성 또는 전이성 유방암 환자에서 이 약으로 치료를 시작하기 전에 간기능검사를 수행해야 한다. 첫 2주기 동안은 매 2주마다, 이어지는 4 주기 동안은 각 주기의 시작 시점에, 그리고 임상적으로 요구되는 경우 간기능을 모니터링해야 한다. 아미노전이효소 증가의 중증도에 따라 이 약은 [표3] ‘용량 조절 및 관리&#x2013; 간담도독성’에 기술한 대로 일시 중단, 감량 또는 투여 중단이 필요할 수 있다. 베이스라인에서 3등급 이상으로 증가된 AST / ALT를 가진 환자에 대한 권장 사항은 확립되지 않았다. 5) 호중구감소증 이 약은 호중구 감소증을 농도 의존적으로 유발한다. 발열 시 즉시 알리도록 안내되어야 한다. 조기 유방암 환자 대상 제3상 임상시험에서(NATALEE(O12301C)) 이 약 + 아로마타제 억제제군 중 호중구 감소증은 가장 빈번하게 보고된 이상반응이었으며(62.5%), 3/4 등급의 호중구 수치 감소(검사실 소견에 근거)는 이 약 + 아로마타제 억제제를 병용 투여한 환자의 45.1%에서 보고되었다. 조기 유방암 환자 중 2, 3, 4 등급의 호중구 감소증을 보인 환자에 있어서 2등급 이상의 호중구 감소증이 발생하기까지 걸린 기간의 중앙값은 0.6개월이었다. 3등급 이상에서 소실까지 걸린 기간(3등급 미만 또는 정상화)의 중앙값은 이 약과 아로마타제 억제제 병용투여군에서 0.3 개월이었다. 열성 호중구 감소증은 이 약과 아로마타제 억제제 병용투여군의 0.3%에서 보고되었다. 진행성 또는 전이성 유방암 환자에서(3상 임상시험MONALEESA-2(A2301), MONALEESA-7(E1201, NSAI), MONALEESA-3(F2301)) 호중구감소증은 가장 빈번히 보고된 이상 반응이었으며(75.4%), 3/4 등급의 호중구 수치 감소(검사실 소견에 근거)는 이 약과 아로마타제 억제제 또는 풀베스트란트를 병용 투여한 환자의 62.2%에서 보고되었다. 2, 3, 4등급의 호중구감소증 환자에 있어서 2등급 이상의 호중구감소증이 발생하기까지 걸린 기간의 중앙값은 17일이었다. 이 약과 아로마타제 억제제 또는 풀베스트란트를 병용 투여한 환자군에서, 3등급 이상에서 소실까지 걸린 기간(3등급 미만 또는 정상화)의 중앙값은 12일이었다. 열성 호중구감소증은 이 약과 아로마타제 억제제 또는 풀베스트란트를 병용 투여한 환자의 1.7%에서 보고되었다. 이 약 투여를 시작하기 전 전혈구(CBC) 검사를 수행한다. 첫 2주기동안은 매 2주마다, 이어지는 4주기 동안은 각 주기의 시작시점, 그리고 임상적으로 요구되는 경우 전혈구 수를 모니터링 한다. 호중구 감소증의 중등도에 따라, [표2]에 기술된 바와 같이 이 약의 일시 중단, 감량 또는 투여 중단이 필요할 수 있다. 6) 배-태아 독성 동물시험 및 이 약의 작용 기전에 근거할 때, 이 약은 임부에 투여 시 태아에게 유해할 수 있다. 동물의 생식독성시험에서, 임신한 랫드 및 토끼에 이 약을 투여 시, 각각 사람노출량 0.6배와 1.5배에 상응하는 모체 노출량(곡선 하 면적, AUC에 근거함)에서 배태자 독성이 나타났다. 임부에게는 태아에 대한 잠재적 위험성에 대해 알려야 한다. 가임 여성에게는 이 약의 치료기간 동안, 그리고 마지막 용량 투여 후 최소 3주동안은 효과적인 피임법을 사용하도록 권고한다. 7) 중증피부반응 이 약의 치료에 따른 독성표피괴사용해(TEN)가 보고되었다. 만약 중증 피부반응이 의심되는 증후 및 증상(수포 또는 점막 병변이 흔히 동반되는 진행성의 광범위한 피부 발진)이 나타나면 이 약은 즉시 및 영구적으로 중단되어야 한다. 2. 다음 환자에는 신중히 투여할 것 1) 간질성 폐질환이 있는 환자 또는 간질성 폐질환 기왕력이 있는 환자(간질성 폐질환이 악화될 가능성이 있음) 3. 이상 반응 안전성 프로파일의 요약 1) 조기 유방암 이 약의 전반적인 안전성 프로파일이 HR-양성, HER2-음성의 조기 유방암 환자에서 진행한 공개 3상 임상시험(NATALEE)에서 이 약과 아로마타제 억제제를 병용한 2,525명 환자의 자료를 기반으로 하여 아래와 같이 보고되었다. 임상시험에서 이 약 투여 기간의 중앙값은 32.9개월이었으며 69.4%의 환자가 24개월 이상, 42.8%의 환자가 36개월의 이 약 투여를 완료하였다. 이상반응으로 인한 용량 감량은, 그 인과관계와 무관하게, 이 약과 아로마타제 억제제를 병용한 환자의 22.8%에서 나타났다. 이상반응으로 인한 이 약의 영구적인 중단은 이 약과 아로마타제 억제제를 병용한 환자에서 19.7%로 나타났다. 영구 중단에 이르게 하는 가장 흔한 부작용은 ALT 상승(7.1%), AST 상승(2.8%…