포말리스트캡슐2밀리그램(포말리도마이드)

사용상의 주의사항

1. 경고 1) 배태자 독성 기형유발이 예상되므로, 이 약은 임신 중에 복용해서는 안 된다. 이 약은 구조적으로 탈리도마이드와 관련성이 있다. 탈리도마이드는 인간에게 중증의 치명적인 선천적 기형을 초래하는 기형 유발 물질(teratogen)로 알려져 있다. 주요 기관형성 기간 중에 투여되는 경우, 이 약은 쥐와 토끼 모두에서 발생독성이 있는 것으로 확인되었다. 환자에게 임신 가능성이 없다는 신뢰할만한 증거가 없는 경우에는, 모든 환자들에 대해 임신예방프로그램의 조건들이 충족되어야 한다. 2) 이 약의 기형발생 독성 때문에 이 약이 태아에 노출되는 것을 막기 위하여 임신예방프로그램에 등록한 의사와 약사만이 처방 및 조제할 수 있고, 이 프로그램에서 정하고 있는 사항에 동의하고, 서명한 환자에 한하여 처방할 수 있다. 환자들은 이 프로그램을 준수하여야 한다. 제조사로부터 동 프로그램에 대한 자세한 정보를 제공받아야 한다. 임신 가능성이 있는 여성에서 이 약을 투여하기 전에 2번의 음성 임신 진단 검사 결과를 얻어야 한다.(임신 진단 검사는 사용상 주의사항 중 ‘5. 일반적 주의’ 항을 참조). 가임기 여성의 경우 이 약 치료 4주 전과, 치료 중, 치료 종료 후 4주까지의 기간 동안 이성간 성교를 삼가거나 적어도 적절한 피임법 중 최소한 두 가지 이상의 방법으로 피임을 해야 한다.(적절한 피임법은 사용상 주의사항 중 ‘5. 일반적 주의’ 항을 참조). 3) 혈액학적 독성 재발성/불응성 다발골수종 환자에서 가장 흔하게 보고된 등급 3 또는 4의 혈액학적 이상반응은 호중구 감소증이며, 빈혈 및 혈소판 감소증이 그 뒤를 이었다. 환자들의 혈액학적 이상반응, 특히 호중구 감소증에 대해 관찰되어야 한다. 환자들에게는 발열 반응에 대해 즉시 보고하도록 권고되어야 한다. 특히 출혈 위험성을 증가시키는 것으로 알려진 의약품을 동시에 사용하는 경우, 의사들은 비출혈을 포함한 출혈의 징후에 대해 환자들을 관찰해야 한다. 베이스라인, 초기 8주 동안엔 주 1회, 그리고 이후로는 1개월 간격으로 전체 혈구수 측정 결과가 관찰되어야 하며 용량 조절이 필요할 수 있다.(용법용량 참조) 환자들은 혈액제제 및/또는 성장인자(growth factor)의 투여가 필요할 수 있다. 4) 혈전색전성 질환 덱사메타손과 함께 이 약을 투여 받은 환자들에서 정맥 혈전색전성 질환(주로 심부정맥 혈전증과 폐색전증) 및 동맥 혈전성 질환이 발생했다. 혈전증의 기왕력을 포함하여 알려진 혈전색전증의 위험인자들을 가지는 환자들은 철저하게 관찰되어야 한다. 조정 가능한 위험인자들(예. 흡연, 고혈압 및 고지혈증)을 최소화하기 위해 조치가 취해져야 한다. 환자 및 의사는 혈전색전증의 징후 및 증상을 관찰하도록 권고되어진다. 환자들에게는 호흡곤란, 흉통, 팔 또는 다리 부종과 같은 증상이 발생하는 경우 치료를 받도록 지시하여야 한다. 특히 추가적인 혈전성 위험인자를 가진 환자들의 경우, 항응고 치료(금기가 아닌 경우)가 권장된다(아세틸살리실산(acetylsalicylic acid), 와파린 (warfarin), 헤파린(heparin), 또는 클로피도그렐(clopidogrel)). 예방적 조치를 취할 것인지에 대한 결정은 개별 환자의 기저 위험인자들을 주의 깊게 평가한 후에 이루어져야 한다. 임상시험에서, 환자들은 예방목적의 아세틸살리실산 또는 대체 가능한 항혈전 치료를 받았다. 적혈구 생성제의 사용은 혈전색전증을 포함한 혈전성 독성 발생의 위험을 수반한다. 따라서 혈전색전성 질환의 위험을 증가시킬 수 있는 다른 제제들뿐만 아니라 적혈구 생성제(Erythropoietic agent)들은 신중하게 사용되어야 한다. 5) 이차 원발성 악성 종양 이차 원발성 악성종양이 이 약을 투여받고 있는 환자들에서 보고된 바 있다. 의료진은 이차 원발성 악성종양의 발생에 대한 표준 암 검진을 통하여 이 약의 투여 전 및 투여 중 환자들을 주의 깊게 평가하고 지시된 대로 치료를 시작해야 한다. 6) 어지러움 및 혼동 이 약 투여 후 어지러움 및 혼동상태가 보고된 바 있다. 환자들은 어지러움 또는 혼동이 문제가 될 수 있는 상황을 피해야 하며, 먼저 의사의 진찰을 받지 않고 어지럼증 또는 혼동을 초래할 수 있는 다른 의약품을 복용해서는 안 된다. 7) 알러지반응 및 중증피부반응 맥관 부종, 아나필락시스 반응 및 스티븐스-존슨 증후군, 독성표피괴사용해 또는 호산구 증가와 전신증상을 동반한 약물발진 증후군(DRESS 증후군)을 포함한 중증 피부 반응이 보고되었다. 탈리도마이드나 레날리도마이드와 연관된 중증 피부 반응의 기왕력이 있는 환자는 임상시험에서 배제되었으며 과민반응의 위험성이 크므로 이 약을 투여하지 말아야 한다. 2~3 등급 피부 발진시 이 약의 중지 혹은 중단을 고려해야 한다. 맥관 부종, 아나필락시스 반응, 4 등급 발진, 박탈성 혹은 수포성 발진이 발생한 경우나 스티븐스-존슨 증후군 혹은 독성표피괴사용해 또는 DRESS 증후군이 의심될 경우 치료를 중단해야 하며, 이런 반응이 중단된 후에도 치료를 재개해서는 안된다. 처방의는 환자에게 이러한 반응의 징후와 증상에 대해 알려야 하며 만일 이러한 증상이 나타났을 경우 환자에게 즉시 의학적 조치를 구하도록 조언해야 한다. DRESS 증후군은 간염, 신장염, 폐렴, 심근염 또는 심낭염과 같은 전신 합병증을 동반한 림프절 병증, 피부 반응(발진 또는 박리성 피부염), 호산구 증가증, 발열을 나타낼 수 있다. 이러한 반응은 치명적일 수 있다. 2. 다음 환자에는 투여하지 말 것 1) 임부 2) 임신의 가능성이 있는 여성 대체치료제가 없는 경우, 임신 가능성이 있는 여성에게 충분하게 주의사항을 알려 임신을 피할 수 있도록 하고 투여한다. 임신 가능성이 있는 여성 환자는 임신 진단 검사를 받아야 한다(감도는 최소 25mlU/mL). 첫 번째 검사는 이 약 치료 시작 10-14일 전에, 두 번째 검사는 이 약의 치료 시작 전 24시간 이내에, 그 후에는 매달 임신검사를 실시한다. 환자의 월경예정일이 지났거나 생리출혈에 이상소견이 보이면 임신 진단 검사를 하고 전문가의 상담을 받아야 한다. 만일 임신이 확인되면 이 약 복용을 즉시 중단해야 한다. 이런 경우에는 환자는 정밀 검사를 위해 산부인과 전문의에게 진찰 받아야 한다. 3) 적절한 피임을 할 수 없거나 사용할 의사가 없는 남성 4) 이 약 및 이 약의 다른 성분에 과민반응이 있는 환자 3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것 1) 말초신경 병증 환자 2) 중증의 심기능 장애 환자 : 중증의 심기능 장애(울혈성 심부전(NY 심장학회 Class III또는 IV), 임상시험 시작 12개월 이내의 심근경색, 불안정협심증이나 조절이 안 되는 협심증 )를 가지고 있는 환자는 임상시험에서 제외되었다. 주로 기존 심장 질환이 있거나 심장질환 위험 인자가 있는 환자에서 심부전(울혈성 심부전, 폐부종 포함)이 보고되었다. 이 약을 이러한 환자에게 투여할 때 심부전 증상과 증후에 대한 주기적인 모니터링을 포함하여 적절한 주의를 기울여야 한다. 3) 종양 용해 증후군 : 종양 용해 증후군이 발생할 수 있으며, 종양 용해 증후군의 위험이 가장 큰 환자는 투여 전 종양 부담(tumor burden)이 큰 환자들이다. 이러한 환자는 주의 깊게 관찰해야 하며 적절한 주의를 기울여야 한다. 4) 신장애 환자 : 투석이 필요한 중증 신장애 환자들은 정상 신기능을 지닌 환자에 비해, 이 약의 AUC가 38%, 중대한 이상반응 발생률이 64% 증가하였다. 그러므로, 이러한 환자에서는 1일 1회 3mg의 시작 용량이 권장된다. 투석일에는 투석하는 동안 이 약의 노출이 급격하게 감소할 수 있기 때문에 투석 후 이 약을 투여하도록 한다. 5) 간장애 환자 : 이 약은 간장애 있는 환자를 대상으로 연구된 바 없다. 혈청 총 빌리루빈이 2.0 초과인 환자는 임상시험에서 제외되었다. 간부전이 있는 환자들은 이상반응에 대해 신중히 관찰해야 한다. 6) 탈리도마이드 또는 레날리도마이드와 관련된 중대한 과민반응의 기왕력이 있는 환자 7) 감염 : 이 약과 덱사메타손을 병용 투여받은 이전에 B형 간염 바이러스(HBV)에 감염된 적이 있는 환자에서 B형 간염 재활성화가 보고되었다. 일부 사례는 급성 간 부전으로 진행되었고, 이 약의 중단을 초래하였다. 이 약의 치료를 시작하기 전에 HBV 상태를 확인해야 한다. HBV 감염 검사에서 양성인 환자는 B형 간염 치료 전문가와의 상담이 권장된다. HBsAg에 음성이나 anti-HBc가 양성인 환자를 포함하여 이전에 HBV에 감염된 적이 있는 환자에게 이 약과 덱사메타손을 병용 투여할 때에는 주의를 기울여야 한다. 이러한 환자들은 치료기간 동안 HBV 감염 활성화의 징후 및 증상에 대해 면밀하게 모니터링 되어야 한다. 8) 진행성 다초점 백질뇌병증 : 사망을 포함하여 진행성 다초점 백질뇌병증이 이 약으로 치료받은 환자에서 보고되었다. 진행성 다초점 백질뇌병증은 이 약으로 치료를 시작하고 수개월에서 수년 후에 보고되었다. 일반적으로 덱사메타손과 병용 투여받거나 이전에 다른 면역억제 화학요법제를 받은 환자에서 보고되었다. 의료진은 환자들을 주기적으로 모니터링하여야 하며 신경 증상, 인지 또는 행동 증상 또는 증후가 새롭게 나타나거나 악화되는 환자들에 대해서는 진행성 다초점 백질뇌병증의 감별진단을 고려하여야 한다. 또한, 환자가 알지 못하는 증후를 면밀히 관찰할 수 있도록 받고 있는 치료법에 대해 환자의 배우자와 보호자에게 알리도록 조언해야 한다. 진행성 다초점 백질뇌병증의 진단은 신경학적 검사, 뇌의 자기공명영상 및 뇌척수액에서 John Cunningham 바이러스의 DNA를 중합효소연쇄반응(PCR)으로 검사 또는 John Cunningham 바이러스 검사를 위한 뇌생검에 근거하여야 한다. 대체 진단법이 확립되어 있지 않은 경우에는 추가 후속조치 및 평가가 진행되어야 한다. 만일 진행성 다초점 백질뇌병증이 의심될 경우에는 진행성 다초점 백질뇌병증이 배제될 때까지 이 약 치료를 보류하여야 한다. 진행성 다초점 백질뇌병증이 확진될 경우 이 약은 영구 중단하여야 한다. 4. 이상반응 1) 이 약과 보르테조밉 및 덱사메타손 병용요법에서의 약물 이상반응 가장 흔히 보고된 혈액 및 림프계의 이상반응은 호중구 감소증(46.8%), 혈소판 감소증(36.7%) 및 빈혈(28.4%)이었다. 가장 흔하게 보고된 이상반응은 말초 감각 신경병증(47.8%)이었다. 가장 흔히 보고된 등급 3 또는 4의 이상반응은 호중구 감소증(41.7%), 혈소판 감소증(27.3%) 및 빈혈(14.0%)을 포함하는 혈액 및 림프계 이상반응이었다. 가장 흔히 보고된 중대한 이상반응은 폐렴(11.5%)이었다. 다른 중대한 이상반응으로는 발열(4.0%), 하기도 감염(2.9%), 인플루엔자(2.9%) 및 급성 신장 손상 (2.9%)이 보고되었다. 무작위 배정 임상시험(CC-4047-MM-007)에서, 278명의 환자가 이 약, 보르테조밉 및 덱사메타손을 용법용량 항의 투약 일정에 따라 투여 받았다. 이 약과 보르테조밉 및 덱사메타손으로 치료받은 환자들에서 관찰된 이상반응을 전체 이상반응 및 등급 3 또는 4의 이상반응에 대해 기관계(system organ class, SOC) 및 빈도로 아래 표에 나열하였다. 이상반응의 빈도는 최근의 가이드라인에 따라 정의되었으며, 매우 흔함 (≥1/10), 흔함 (≥1/100∼<1/10) 및 흔하지 않음 (≥1/1,000∼<1/100)으로 정의하였다. 표1. 임상시험 MM-007에서 이 약과 보르테조밉 및 덱사메타손 병용요법으로 치료된 환자에서 보고된 이상반응 기관계 전체 이상반응/빈도 등급 3 또는4 이상반응/빈도 감염증 매우 흔함 폐렴 기관지염 상기도 감염 바이러스성 상기도 감염 흔함 패혈증 패혈성 쇼크 클로스트리디움 디피실레 결장염 기도 감염 하기도 감염 폐 감염 인플루엔자 기관지염 요도 감염 매우 흔함 폐렴 흔함 패혈증 패혈성 쇼크 클로스트리디움 디피실레 결장염 기관지염 상기도 감염 기도 감염 하기도 감염 폐 감염 인플루엔자 세기관지염 요도 감염 양성, 약성 및 분류되지 않은 신생물 (낭종 및 폴립 포함) 흔함 기저세포암종 혈액 및 림프계 장애 매우 흔함 호…