싸이시맙주(리툭시맙)(단클론항체, 유전자재조합)

사용상의 주의사항

이 약은 맙테라주(리툭시맙)(단클론항체,유전자재조합)을 대조약으로 한 동등생물의약품이다. 1. 경고 1) 진행성 다초점 백색질뇌증(Progressive Multifocal Leukoencephalopathy, PML) 전문의는 류마티스 관절염 치료를 위하여 리툭시맙을 투여 받는 환자에게 감염 위험의 증가, PML에 관한 안전성 정보를 알려주어야 한다. 리툭시맙의 투여는 PML 위험의 증가를 수반할 수 있다. PML과 관련된 신경학적 증상 및 징후가 새롭게 발생하였거나 악화되었는지 정기적으로 모니터해야 한다. PML이 의심되면 PML이 아닌 것으로 확인될 때까지 투여를 중단해야 한다. 전문의는 나타난 증상이 신경학적 장애를 나타내는 것인지를 확인하고, 확인된 경우 이 증상이 PML과 관련된 것인지를 평가해야 한다. 임상적으로 필요 시 신경 전문의의 진료를 고려해야 한다. PML이 의심될 경우 MRI scan(되도록이면 조영제를 투여하여), JC viral DNA에 대한 CSF testing, 반복 신경학적 평가가 고려되어야 한다. 전문의는 환자가 인지하지 못한 PML 관련 증상에 대해 특히 주의해야 한다(예 : 인지, 신경계 또는 정신계 증상). 환자가 인지하지 못하는 증상을 주변사람이 인지할 수 있으므로 환자는 주변사람에게 리툭시맙의 치료에 대해 알려야 한다. PML이 나타난 환자에서는 리툭시맙의 투여를 영구적으로 중단해야 한다. 면역억제된 PML 환자에서 면역계 회복 후 안정화 또는 결과의 개선이 나타났다. PML의 조기 발견 및 리툭시맙의 중단이 유사한 안정화 또는 결과의 개선을 나타내는지는 알려지지 않았다. 다음은 각 효능·효과별 경고사항이다. ○ 림프종 및 만성 림프구성 백혈병 1) 주입관련반응 ① 만성 림프구성 백혈병 환자와 같이 종양부하가 높거나 혈중 종양세포수가 높은(25×109/L 초과) 환자는 중증 사이토카인 분비 증후군의 위험이 보다 크므로 매우 주의해서 투여해야 한다. 이러한 환자들은 1차 주입이 이루어지는 동안 계속 면밀히 관찰해야 한다. 이와 같은 환자들에 대해서는 첫 주입 시 점적주입속도를 낮추거나 첫 주기 및 림프구수가 여전히 25×109/L를 초과하는 경우에 이후 주기에서도 이틀에 걸쳐 분할투여 하는 것이 고려되어야 한다. ② 중증 사이토카인 분비 증후군은 중증 호흡곤란(기관지연축 및 저산소증을 수반하는 경우가 많음), 발열, 오한, 경직, 두드러기 및 혈관부종을 특징으로 한다. 이 증후군은 고뇨산혈증, 고칼륨혈증, 저칼슘혈증, 고인산혈증, 급성신부전, LDH 증가와 같은 종양용해증후군의 일부 증상과 급성 호흡부전 및 사망을 수반할 수 있다. 급성 호흡기부전은 간질성 폐침윤이나 부종을 수반할 수가 있는데 이는 흉부 X선 촬영으로 확인 가능하다. 이 증상은 최초 주입으로부터 1∼2시간 이내에 주로 발생한다. 폐기능부전 병력이 있거나 종양의 폐침윤이 있는 환자는 예후가 좋지 않을 위험이 더 크기 때문에 치료 시 주의를 기울여야 한다. 중증 사이토카인 분비 증후군이 발생한 환자는 약물주입을 즉시 중지하고 적극적인 대증요법을 실시하여야 한다. 임상증상이 초기에는 호전되었다가 다시 악화될 수 있으므로 이러한 환자들은 종양용해증후군 및 폐침윤이 소실 또는 치유 될 때까지 면밀히 관찰해야 한다. 징후 및 증상이 완전히 소실 된 후에 치료받은 환자에서 중증 사이토카인 분비 증후군의 재발은 드물었다. ③ 모든 종류의 주입관련 이상사례는 리툭시맙을 투여한 77%의 환자에서 나타났다(저혈압 및 기관지연축을 수반한 사이토카인 분비 증후군 등의 주입관련반응이 리툭시맙을 투여 받은 환자의 10%에서 나타났다). 이 증상들은 보통 리툭시맙 주입의 중단, 해열제, 항히스타민제, 때때로 산소, 식염수주사, 기관지 확장제, 필요한 경우 글루코코르티코이드 투여시 가역적이다. ④ 단백질제제의 정맥투여 후에는 아나필락시스 및 기타 과민반응이 발생할 수 있다. 사이토카인 분비 증후군과 달리 순수 과민반응은 통상적으로 주입개시 후 수분 내에 발생한다. 아나필락시스의 임상증상은 상기 사이토카인 분비 증후군의 임상증상과 비슷할 수 있다. 과민반응에 속하는 반응은 사이토카인 분비로 인한 것보다 덜 빈번하게 보고되었다. 2) 심혈관계 ① 심근경색, 심방세동, 폐부종 및 가역적 혈소판감소증이 일부 환자에서 보고되었다. ② 리툭시맙 주입 중 저혈압이 발생할 수 있으므로 리툭시맙 주입 12시간 전에 항고혈압 약물 투여 중단을 고려하여야 한다. ③ 협심증, 심방조세동과 같은 심부정맥, 심부전, 심근경색이 리툭시맙 투여 환자에서 발생하였다. 따라서 심장 질환 병력이 있거나 심장독성 화학요법을 받은 경험이 있는 환자는 면밀히 모니터해야 한다. 3) 혈구수 모니터링 리툭시맙 단독요법 시 골수억제작용이 없지만 호중구수 1.5x109/L 미만이거나 혈소판수가 75x109/L 미만인 경우 임상 경험이 제한적이므로 주의가 필요하다. 자가 골수이식을 받은 환자 21명 및 골수독성은 없으나 골수기능 저하가 추정되는 기타 위험군 환자들에 리툭시맙을 사용한 경험이 있다. 리툭시맙을 투여하는 동안 호중구 및 혈소판 수치를 포함하는 전혈구수를 정기적으로 측정해야 한다. 4) 감염 치명적인 경우를 포함한 중대한 감염이 리툭시맙 치료 중 발생할 수 있다. 활동성 및/또는 중증 감염(예 : 결핵, 패혈증, 기회감염)이 있는 환자에게는 리툭시맙을 투여하지 말아야 한다. 재발성, 만성 감염 또는 중대한 감염을 일으킬 수 있는 기저질환이 있는 환자의 경우 리툭시맙의 투여 시 주의를 기울여야 한다. 5) 전격성 간염과 관련된 B형 간염 재활성화 ① 리툭시맙을 투여 받은 일부 혈액종양 환자에서 일부 치명적인 전격성 간염, 간기능 부전, 사망 등과 관련된 B형 간염바이러스의 재활성화가 보고되었다. 대다수 환자는 화학요법과 병용하여 리툭시맙을 투여 받았고 간염 진단시기는 리툭시맙 투여 시작 후 약 4개월, 마지막 투여 후 약 1개월이었다. 이 보고는 기존 질환 및 세포독성 화학요법에 의한 것이 모두 포함되어 있다. ② 모든 환자는 리툭시맙을 투여하기 전에 B형 간염 바이러스(HBV) 스크리닝을 해야 한다. 최소한 HBsAg와 HBcAb 검사를 포함해야 하며 국내 가이드라인에 따라 다른 적절한 지표들로 보완할 수 있다. 활성 B형 간염 환자에게 리툭시맙을 투여해서는 안 된다. 혈청검사 결과 B형 간염 양성인 환자는 리툭시맙을 투여하기 전에 간 질환 전문가의 자문을 구하고 B형 간염 재활성화를 예방하기 위해 국내 치료표준지침에 따라 모니터링 및 관리한다. ③ 바이러스성 간염이 발생한 환자는 리툭시맙과 병용하는 화학요법 사용을 중단하고 항바이러스 치료를 포함한 적절한 치료가 시작되어야 한다. HBV 재활성화로 간염이 발생한 환자에서 리툭시맙 치료재개에 대하여는 안전성 자료가 충분하지 않다. 6) 진행성 다초점 백색질뇌증(PML) 비호지킨성 림프종 및 만성 림프구성 백혈병에 대한 리툭시맙의 시판 후 조사에서 매우 드물게 PML이 보고되었다. 대부분의 환자는 리툭시맙을 화학요법과 병용하거나 조혈모세포 이식의 일부로 투여 받았다. 7) 비호지킨성 림프종 및 만성 림프구성 백혈병 환자에서 리툭시맙 치료 후 백신 접종, 특히 생바이러스 백신 접종에 대한 안전성은 연구된 바 없다. 백신에 대한 일차 또는 이차 체액성 면역반응도 연구된 바 없다. 8) 리툭시맙 투여 환자의 약 50%에서 점적주입과 관련한 이상사례가 발생하며 이러한 반응들은 대체로 경미하고 인플루엔자양 반응과 유사하지만 환자의 10% 정도에서 저혈압, 호흡곤란 및 기관지경축으로 인해 중증으로 진행될 수 있다. 리툭시맙 점적주입을 중지하고 해열제 및 항히스타민제를 투여하면 회복될 수 있다. 때때로 산소, 생리식염수 점적투여, 기관지확장제 및 코르티코스테로이드가 필요할 수 있다. 9) 피부반응 중증 점액피부반응이 리툭시맙을 투여한 특정군의 환자에서 보고되었는데 일부는 치명적인 결과를 일으켰다. 이러한 반응은 치료개시 후 1∼13주 사이에 발생하였다. 이러한 반응이 발생한 환자는 리툭시맙의 투여를 중지하고 즉시 검사를 받아야 한다. 다른 피부반응과 구분하고 후속치료법을 결정하기 위해 피부생검이 유용하다. 점액피부반응으로 보고된 이상사례로는 방종양성 천포창, 스티븐스-존슨 증후군, 태선성 피부염, 대소수포성 피부염 및 중독성 표피괴사증이 있다. 이 중 리툭시맙 재투여 시 안전성과 관련된 사항은 없다. 중독성 표피괴사증 및 스티븐스-존슨 증후군과 같은 중증 피부반응이 리툭시맙의 시판 후 조사에서 보고되었으며 일부는 치명적이었다. 이러한 경우에는 리툭시맙과 연관성이 의심되면 치료를 영구 중단해야 한다. ○ 류마티스 관절염, 베게너육아종증(WG) 및 현미경적 다발혈관염(MPA) 1) 투여에 따른 유익성-위험성 관계가 확립되지 않았으므로 메토트렉세이트 투여경험이 없는 류마티스 관절염 환자에는 리툭시맙의 투여가 권장되지 않는다. 2) 주입관련반응 리툭시맙의 투여 시 주입관련반응(IRR)이 수반될 수 있으며 이는 사이토카인 및/또는 다른 화학 전달물질 방출과 관련이 있을 수 있다. 리툭시맙 투여 전, 진통제/해열제 및 항히스타민제를 전투약해야 한다. 류마티스 관절염 환자에서 주입관련반응의 빈도 및 중증도를 감소시키기 위하여 리툭시맙 투여 이전에 글루코코르티코이드를 전투약해야 한다. 류마티스 관절염 환자를 대상으로 한 임상시험에서 대부분의 주입관련반응은 경증∼중등도였다. 치명적인 결과를 보인 중증의 주입관련반응이 시판 후 조사에서 보고되었으며 심폐 이상사례의 병력이 있는 환자, 기저질환으로 심장 증상이 있는 환자는 면밀하게 모니터해야 한다. 가장 흔한 증상은 두통, 가려움, 인후 자극감, 홍조, 발진, 두드러기, 고혈압, 발열과 같은 알레르기 반응이었다. 일반적으로 주입 반응을 경험한 환자 비율은 각 치료 코스의 2차 주입 이후보다 1차 주입 이후에 더 높게 나타났다. 다음 코스가 진행될수록 주입관련반응의 발생이 감소하였다. 보고된 이상사례는 일반적으로 리툭시맙의 주입속도 감소 또는 주입 중단 및 해열제, 항히스타민제의 투여, 때때로 산소, 정맥용 생리식염수, 기관지확장제 투여 그리고 필요한 경우 글루코코르티코이드 투여에 따라 가역적이었다. 주입관련반응 중증도 및 중재적 치료의 필요여부에 따라 일시적 또는 영구적으로 리툭시맙의 투여를 중단한다. 대부분의 경우 증상이 완전히 소실되었을 때 속도를 절반으로 감소시켜(예 : 100 mg/h에서 50 mg/h) 주입을 재개할 수 있다. 리툭시맙 투여 중 알레르기 반응 발생 시 신속한 치료를 위해 에피네프린(아드레날린), 항히스타민, 글루코코르티코이드와 같은 과민반응 치료제가 구비되어 있어야 한다. 베게너육아종증(WG) 및 현미경적 다발혈관염(MPA) 환자에서 나타난 주입관련반응은 류마티스 관절염 환자를 대상으로 한 임상시험과 시판 후 조사의 경우와 유사하였다. 베게너육아종증(WG) 및 현미경적 다발혈관염(MPA) 환자는 리툭시맙과 병용하여 고용량 글루코코르티코이드를 투여 받아 주입관련반응의 빈도와 중증도를 감소시킬 수 있다. 3) 심혈관계 중등도 심장질환(NYHA class III) 또는 중증의, 조절되지 않는 심혈관 질환을 가진 환자에 대한 리툭시맙의 안전성 자료는 없다. 리툭시맙으로 치료받은 환자에서 기존의 허혈성 심장질환이 협심증 또는 심방조세동과 같은 증후성으로 발현되는 것이 관찰되었다. 리툭시맙으로 치료받은 환자에서 심방조세동, 심장기능상실, 심근경색과 같은 심장부정맥, 협심증이 발생하였다. 그러므로 기지의 심장병력이 있는 환자는 리툭시맙 투여 전 주입관련반응으로 인한 심혈관계 합병증의 위험을 고려해야 하며 투여 중 주의 깊게 모니터해야 한다. 리툭시맙 주입 중 저혈압이 발생할 수 있으므로 리툭시맙 주입 12시간 이전에는 항고혈압 약물의 투여 중단을 고려해야 한다. 4) 감염 치명적인 경우를 포함한 중대한 감염이 리툭시맙 치료 중 발생할 수 있다. 활동성 및/또는 중증 감염(예 : 결핵, 패혈증, 기회감염)이나 중증 면역 장애 환자(예 : CD4 또는 CD8 수치가 매우 낮은 경우)에게는 리툭시맙을 투여하지 않는다. 재발성 또는 만성 감염이 있거나 중대한 감염, 저감마글로불린혈증을 일으킬 수 있는 기저질환이 있는 환자의 경우 리툭시맙의 투여 시 주의를 기울여야 한다. 리툭시맙 투여 후 감염의 증상 및 징후가 보고된 환…